Uma célula de câncer de mama.
NIH/Domínio Público
A medicina moderna tem feito avanços significativos nos tratamentos contra o câncer ao longo das últimas décadas. Mas todas as terapias ainda enfrentam um desafio crucial: como atacar as células cancerosas sem danificar as células saudáveis.
Soluções imperfeitas levam a efeitos colaterais: cirurgia e radiação podem danificar tecidos saudáveis próximos, enquanto a quimioterapia pode atacar indiscriminadamente células de crescimento rápido, danificando folículos capilares saudáveis e o revestimento do estômago, por exemplo.
Uma abordagem alternativa envolve recrutar um aliado surpreendente: as bactérias. Algumas espécies de bactérias não conseguem sobreviver na presença de oxigênio. Elas vivem em ambientes com baixo teor de oxigênio, como nas profundezas do solo ou no fundo de lagos. Essas bactérias, chamadas de anaeróbicas, geralmente são incapazes de infectar tecidos saudáveis, nos quais o oxigênio é abundante.
Em contrapartida, os tumores cancerosos não são bem oxigenados. À medida que os tumores crescem, seu suprimento sanguíneo torna-se anormal e ineficiente, levando à formação de regiões com baixo nível de oxigênio no seu interior. Esse ambiente com baixo teor de oxigênio oferece um nicho único para uma infecção por bactérias anaeróbicas.
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Para empregar essas bactérias em terapias contra o câncer, os médicos poderiam injetar no paciente esporos dormentes de uma bactéria anaeróbica. Esses esporos viajariam pela corrente sanguínea e permaneceriam inertes em tecidos saudáveis e oxigenados. Quando os esporos chegam aos tumores, eles podem iniciar infecções autolimitadas que atacariam o tumor. Esse é o objetivo. Na prática, no entanto, isso é mais complicado.
Com os colegas Bahram Zargar, CEO e cofundador da CREM Co Labs, e Sara Sadr, ambos ex-alunos do Departamento de Engenharia Química da Universidade de Waterloo, publicamos recentemente uma pesquisa que investiga o potencial anticâncer da bactéria Clostridium sporogenes.
Uso de bactérias no tratamento do câncer
Relatos de regressão de cânceres causada por infecções bacterianas são registrados há milênios. No contexto da medicina moderna, William Coley, um médico que atuava em Nova York na virada do século XX, documentou o caso de um paciente cujos tumores foram suprimidos por uma infecção grave.
Coley começou a testar terapias injetando bactérias vivas coletadas dessas infecções em pacientes com câncer. Em sua documentação inicial dos casos, um terço dos pacientes apresentou melhora, a maioria não apresentou resposta e cerca de 5% morreram devido à infecção.
Não foi um começo animador. Mas Coley perseverou e desenvolveu um tratamento utilizando bactérias tratadas termicamente, o que resultou em melhores resultados. Esses tratamentos, que envolviam a estimulação do sistema imune (um dos primeiros exemplos de imunoterapia), passaram a ser conhecidos como “toxinas de Coley”.
A popularidade dos tratamentos de Coley diminuiu à medida que outras abordagens terapêuticas foram desenvolvidas. O tratamento cirúrgico tornou-se mais seguro, enquanto a radioterapia e a quimioterapia se mostraram eficazes. Essas terapias eram muito mais fáceis de caracterizar do que os micróbios presentes nas toxinas de Coley.
C. sporogenes e nossa pesquisa
As terapias bacterianas, no entanto, continuaram sendo objeto de pesquisa. Em meados do século XX, foram realizados ensaios clínicos para testar os resultados da injeção de esporos da bactéria anaeróbica Clostridium sporogenes, uma bactéria de solo não patogênica. Talvez você conheça algumas parentes mais famosas da C. sporogenes, como a C. tetani, que causa o tétano, e a C. botulinum, a fonte do botox.
Testes pré-clínicos em camundongos haviam confirmado que os esporos injetados de C. sporogenes permaneciam inativos no tecido saudável, mas cresciam nos tumores. Os pacientes nos ensaios clínicos apresentaram alguma regressão tumoral, mas ela foi de curta duração.
As bactérias danificaram o interior do tumor, mas não alcançaram a sua borda externa, que é mais oxigenada. Os tumores continuaram a crescer a partir dessas bordas externas não afetadas.
Adiantamos o relógio para o século XXI e os avanços modernos na engenharia genética. O campo da biologia sintética está focado na construção de novas entidades biológicas como ferramentas para enfrentar desafios desta engenharia.
A caixa de ferramentas da biologia sintética pode ser usada para construir variantes de bactérias anaeróbicas que podem ser supressoras de tumores mais eficazes do que suas contrapartes nativas.
A intolerância ao oxigênio da C. sporogenes permite o direcionamento ao tumor, mas também limita o potencial terapêutico. Reconhecendo esse fato, estamos buscando uma solução de engenharia genética que possa aproveitar a vantagem do direcionamento sem enfrentar a limitação de desempenho.
Modificamos geneticamente as células da bactéria C. sporogenes de duas maneiras: primeiro, introduzindo um gene que aumenta a capacidade da bactéria de tolerar oxigênio. O objetivo é permitir que ela penetre mais profundamente a borda externa do tumor.
Em segundo lugar, introduzimos um sistema de controle que ativa as bactérias apenas nas condições desejadas. Esse sistema de controle, chamado de “quorum sensing”, garante que a tolerância ao oxigênio modificada seja “ativada” apenas quando as células bacterianas tiverem encontrado um tumor e atingido uma densidade populacional mínima.
Estudos futuros poderiam conectar esse sistema de controle a outras atividades bacterianas, como a ativação de partículas de medicamentos ou a estimulação do sistema imune do hospedeiro.
Nossa investigação ainda está em estágios iniciais. Seu desenvolvimento contínuo contribuirá para os esforços da comunidade científica no sentido de desenvolver produtos bioterapêuticos vivos com o objetivo de melhorar o tratamento do câncer.
Brian Ingalls recebe financiamento da MITACS.
Marc Aucoin não presta consultoria, trabalha, possui ações ou recebe financiamento de qualquer empresa ou organização que poderia se beneficiar com a publicação deste artigo e não revelou nenhum vínculo relevante além de seu cargo acadêmico.
