Por que os medicamentos para perda de peso não funcionam em algumas pessoas
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As injeções para emagrecer são a última tendência para perder alguns quilos. Seu efeito tem sido impressionante, com medicamentos como o Ozempic e o Wegovy (semaglutida) fazendo com que os usuários percam, em média, até 15% de sua gordura corporal.
A semaglutida é um peptídeo semelhante ao glucagon tipo 1 (medicamento agonista do receptor GLP-1) e imita a ação de um hormônio intestinal natural liberado após as refeições.
Esse hormônio intestinal desencadeia várias respostas fisiológicas que desempenham um papel na regulação do peso corporal, como a liberação de insulina para ajudar a controlar os níveis de açúcar no sangue, o retardamento do esvaziamento do estômago (para que nos sintamos saciados por mais tempo) e até o envio de sinais aos centros de fome do cérebro para suprimir o apetite.
Mas, por mais eficazes que sejam os medicamentos à base de GLP-1, nem todos que os usam perderão uma quantidade significativa de peso. Os chamados “não respondentes” são pessoas que perdem menos de 5% do peso corporal após aproximadamente seis meses de tratamento com a dose máxima tolerada. Pesquisas sugerem que entre 10% e 30% dos pacientes se enquadram nesse grupo.
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Muitas pessoas classificadas como não respondentes aos agonistas do receptor GLP-1, como a semaglutida, não tomam o medicamento corretamente ou interrompem o tratamento antes que um efeito terapêutico adequado possa ser alcançado. Estudos mostram que até 20-60% das pessoas interrompem o tratamento no primeiro ano, além do uso generalizado do medicamento em doses abaixo das recomendadas.
Certos problemas metabólicos, como a resistência à insulina — em que as células do corpo deixam de responder adequadamente à insulina —, também podem bloquear a ação da semaglutida. Distúrbios do sono também podem inibir a ação do medicamento, já que está comprovado que a falta de sono retarda a liberação do hormônio GLP-1 natural do corpo.
Pessoas que tomam outros medicamentos, como corticosteroides e psicotrópicos (como antidepressivos) que podem causar ganho de peso, também podem perceber que os medicamentos à base de GLP-1 não funcionam muito bem para elas.
Mas essas não são as únicas razões pelas quais uma pessoa pode ser classificada como não respondente.
Curiosamente, o sexo pode influenciar a forma como uma pessoa responde a esses medicamentos, com pesquisas mostrando que mulheres que tomam semaglutida perdem consistentemente mais peso em comparação com os homens.
Uma revisão de 47 ensaios clínicos randomizados e controlados envolvendo mais de 23.000 pacientes constatou que o maior efeito de perda de peso dos medicamentos à base de GLP-1 foi observado em participantes jovens, do sexo feminino e sem diagnóstico de diabetes (portanto, com melhor sensibilidade à insulina).
Uma das razões pelas quais as mulheres respondem melhor pode ser seus níveis mais elevados de estrogênio. Esse hormônio melhora a sensibilidade à insulina e estimula a secreção de GLP-1.
Outra razão pela qual algumas pessoas respondem mal aos medicamentos à base de GLP-1 é sua composição genética.
Cientistas identificaram variantes no gene que codifica a enzima PAM (peptidil-glicina alfa-amidadante monooxigenase), que parece causar resistência ao GLP-1. Essa alteração genética é presente em aproximadamente 10% da população.
Pessoas com essa alteração genética apresentam níveis circulantes mais elevados de GLP-1, mas sem o efeito biológico esperado. Isso significa que é necessária uma quantidade maior do hormônio GLP-1 para alcançar a mesma resposta observada em pessoas sem a mutação. Isso sugere uma clara resistência ao hormônio.
Uma pesquisa que analisou a genética de quase 28.000 pessoas que tomavam um medicamento à base de GLP-1 também identificou problemas genéticos em outro conjunto de genes receptores chamados GLP-1R e GIPR.
Essa variação genética causou diferenças tanto na perda de peso quanto nos efeitos colaterais. Aqueles que apresentavam essas variações genéticas tinham, em média, índice de massa corporal (IMC) e massa corporal mais elevados, além de maior probabilidade de ter diabetes tipo 1 e outros problemas metabólicos. Tais diferenças genéticas podem explicar por que algumas pessoas não conseguem perder peso ao tomar um medicamento à base de GLP-1.
Outro fator que pode contribuir para a falta de resposta está relacionado às causas da própria obesidade. Nosso corpo funciona com base em quatro tipos distintos de fome. Se um medicamento tiver como alvo algo que não seja a causa primária da obesidade de uma pessoa, a resposta observada será pequena.
O primeiro tipo é a nossa fome de base de queima lenta, que corresponde ao número mínimo de calorias que nosso corpo precisa consumir para funcionar (também conhecida como taxa metabólica). Outro tipo de fome é a fome intestinal, relacionada a uma necessidade fisiológica genuína de comer. A maneira como comemos também pode ser impulsionada pelo nosso cérebro (conhecida como “fome cerebral”, em que comemos por hábito ou estresse) ou pelas nossas emoções (conhecida como “fome emocional”, em que comemos para lidar com o que estamos sentindo).
Para pacientes com fome emocional, os medicamentos à base de GLP-1 não tratam a causa raiz da ansiedade e da depressão que levam a pessoa a comer em excesso. De acordo com um estudo observacional realizado no Japão, pessoas que comem por motivos emocionais tinham menos chances de apresentar mudanças significativas de peso ao usar um tratamento com medicamentos à base de GLP-1.
A integração da terapia cognitivo-comportamental (TCC) pode, portanto, ser importante para pessoas que lutam contra a fome emocional e estão usando um medicamento à base de GLP-1. Para pacientes com fome intestinal, uma dieta rica em proteínas e fibras pode aumentar a eficácia do medicamento.
Para pacientes com “fome cerebral”, a mudança para agonistas duplos, como a tirzepatida (conhecida comercialmente como Mounjaro), que atua sobre dois hormônios digestivos, GLP-1 e o peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP), pode ser útil. Para a fome de queima lenta, o exercícios de resistência podem aumentar a taxa metabólica de repouso.
Embora os medicamentos para perda de peso tenham se mostrado eficazes para muitas pessoas, o fato de não funcionarem para todos mostra o quanto é importante avançar no desenvolvimento de uma medicina de precisão para a obesidade. Isso envolveria analisar os genes e os padrões de estilo de vida específicos de cada paciente para associá-los à medicação correta. Embora os testes genéticos para variantes associadas à falta de resposta não sejam comuns, eles representam o próximo passo para ajudar a garantir que os pacientes recebam terapias que funcionem melhor para eles.
**Este texto foi publicado originalmente no site do The Conversation Brasil.
Nadine Wehida é professora Sênior de Genética e Biologia Molecular, Universidade de Kingston
Ahmed Elbediwy é professor Sênior em Biologia do Câncer e Bioquímica Clínica, Universidade de Kingston
Os autores não prestam consultoria, trabalham, possuem ações ou recebem financiamento de qualquer empresa ou organização que se beneficiaria deste artigo e não revelaram qualquer vínculo relevante além de seus cargos acadêmicos.
